摘要：
缺氧时骨骼肌细胞的机能代谢变化，包括骨骼肌细胞对缺氧的代偿性反应和由缺氧引起的代谢与机能障碍。轻度缺氧主要引起骨骼肌细胞代偿性反应；缺氧状况严重而骨骼肌细胞代偿不全时，出现的变化以代谢机能障碍为主。
在医学上，人们常常使用缺氧、缺血缺氧、缺氧损伤、缺血缺氧-再灌注损伤等词语，这些用词都是对病理现象的观察和总结。一般对缺氧的定义是“指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程”。缺氧是临床各种疾病中常见的一种病理过程，脑、心脏等生命重要器官缺氧也是导致机体死亡的重要原因，这是由于组织中相应的功能性细胞出现了功能执行障碍，而早期出现的变化是细胞在代谢上由于氧气供应不足而发生的变化。然而，什么是细胞缺氧呢？给出一个完整的界定却似乎很困难，这是因为各种功能性组织中的功能性细胞的特征各不相同、差异很大，脑细胞缺氧5分钟就出现功能障碍，而人的肌肉细胞能够耐受缺氧几个小时。进化中为适应环境形成的各种细胞的缺氧耐受性千差万别，界定各类细胞统一的“缺氧”特征的确很困难，但我们可以先分门别类地研究不同细胞的“缺氧”特征，比如：执行运动功能的骨骼肌细胞的“缺氧”特点。
骨骼肌细胞的缺氧现象
我们遇到的一种常见病——落枕或称“失枕”，好发于青壮年，以冬春季多见。落枕的常见发病经过是入睡前并无任何症状，晨起后却感到项背部明显酸痛，颈部活动受限。这说明病起于睡眠之后，与睡枕及睡眠姿势有密切关系。病因主要有两个方面：
一是肌肉扭伤。如夜间睡眠姿势不良，头颈长时间处于过度偏转的位置；或因睡眠时枕头不合适，过高、过低或过硬，使头颈处于过伸或过屈状态，均可引起颈部一侧肌肉紧张，使颈椎小关节扭错，时间较长即可发生静力性损伤，使伤处肌筋强硬不和，气血运行不畅，局部疼痛不适，动作明显受限等。
二是感受风寒。如睡眠时受寒，或是盛夏贪凉，使颈背部气血凝滞，筋络痹阻，以致僵硬疼痛，动作不利。
通过血液分子流变学的研究，我们可以分析出一种病因是由于毛细血管受到压迫而使管径狭窄，红细胞难以通过；另一种病因则是因为温度下降后的红细胞变形能力下降，难以通过比自身形状还要狭窄的毛细血管。由此，红细胞无法将自身运载氧气的输送到功能性细胞周围，导致这些细胞中线粒体周围的氧气浓度下降，限制了电子传递偶联氧化磷酸化的强度，使得ATP产量降低，无法满足细胞基础新陈代谢的消耗，引起细胞内ATP浓度下降、ADP和Pi的浓度上升，激活无氧酵解反应以生产ATP来维持细胞新陈代谢的需要。这种因骨骼肌细胞中线粒体周围氧气浓度不足而激活无氧酵解反应的现象属于骨骼肌细胞的缺氧现象。
骨骼肌细胞的相对缺氧现象
当肌肉组织从事高强度的激烈运动时，全部动员的骨骼肌细胞在快速的收缩-松弛行为中消耗了大量的ATP，这个消耗速度可以达到安静状态下的40倍甚至更多，致使细胞内ATP浓度急剧下降。然而，此刻的微循环运转良好且十分旺盛，线粒体获得了充足的氧气以完成电子传递偶联氧化磷酸化并使ATP产能变大，依然无法抵消ATP的损耗，致使细胞、组织的机能下降。骨骼肌细胞在这种氧供充足的状态中因ATP下降而激活无氧酵解反应的现象属于骨骼肌细胞的相对缺氧现象。
缺氧程度、缺氧时间与代偿程度的关系
当红细胞发挥大的变形能力亦无法通过骨骼肌组织中的毛细血管时，会引起骨骼肌细胞的急性缺氧。由于骨骼肌组织中血管网的直捷通路管径略大，红细胞仍然可以通行，因而可以提供氧气通过扩散方式供给细胞使用，但细胞中的大多数线粒体因相距直捷通路血管较远而只能获得少量的氧气。这种缺氧状况与血管完全阻断、血液完全停止的血管离断、血管栓塞等情况有很大的差别，而这种情形在肌肉劳损的发生、发展中却常常伴随出现。不同的病理条件造成了代偿程度不同、失代偿的程度不同，也造成了病理演化的巨大差别。
缺氧时骨骼肌细胞的机能代谢变化，包括骨骼肌细胞对缺氧的代偿性反应和由缺氧引起的代谢与机能障碍。轻度缺氧主要引起骨骼肌细胞代偿性反应；缺氧状况严重而骨骼肌细胞代偿不全时，出现的变化以代谢机能障碍为主。骨骼肌细胞在急性缺氧时与慢性缺氧时的代偿性反应也有区别，急性缺氧中由于细胞来不及代偿而较易发生代谢的机能障碍。各种类型的缺氧所引起的变化，既有相似之处，又各具特点。
骨骼肌细胞对短期缺氧的代偿性反应
（1）无氧酵解增强
当线粒体周围的PO2低于0.04～0.07kPa时，氧分子作为有氧氧化过程的后期的电子接受者出现缺额，线粒体的有氧代谢发生障碍，ATP生成减少，胞浆内ADP、Pi增加。胞浆内ADP、Pi增高可使磷酸果糖激酶活性增强，该酶是控制糖酵解过程主要的限速酶，其活性增强可促使糖酵解过程加强，并在一定的程度上可补偿细胞的能量不足，但酸性产物增加。
酸性产物一方面降低肌肉收缩的力量，可以起到限制运动量、防止过度使用而造成的伤害；另一方面，酸性产物刺激神经末梢产生酸涨感觉通知大脑皮层，由主观意识感知到疲劳并可以对运动模式进行适当调整，预防伤害的产生。
（2）骨骼肌细胞内离子浓度的变化
当ATP生成减少、胞浆内ADP和Pi增加时，可导致Na+-K+-ATP酶等耗能离子通道活性下降，Na+、Cl-向细胞内扩散、积聚增多，细胞内Na+增多促使水进入细胞，引起细胞水肿，压迫毛细血管而加重微循环障碍的程度。
无氧呼吸造成的细胞内H+升高，使细胞内外形成pH梯度差，引起Na+-H+交换，致细胞内钠增加，然后又依靠Na+-Ca2+交换机制使细胞外钙大量内流。胞液Ca2+浓度升高一方面，激活细胞膜上的Ca2+-ATP酶向细胞外泵出Ca2+，消耗大量的ATP而加剧细胞内的能源危机；另一方面，线粒体是细胞内的钙库，当胞液中Ca2+浓度升高后，线粒体吸收Ca2+进入线粒体贮藏，会降低线粒体有氧呼吸的能力，使得ATP产量下降。
骨骼肌细胞对持续缺氧的代偿性反应
慢性轻度缺氧细胞以氧感受器的代偿性调节为主，细胞的氧敏感调节与适应性变化有：
（1）信使分子NADPH氧化酶可与细胞周围环境中O2结合，并把O2转变为O2-，再生成H2O2。H2O2经过Feton反应转变为羟自由基（OH-）进行氧信号的传导。正常时，细胞内H2O2浓度相对较高，抑制低氧敏感基因的表达。低氧时，细胞内H2O2和OH-生成减少，还原型谷光甘肽（GSH）氧化转变成氧化型谷光甘肽（GSSG）受到抑制，导致某些蛋白巯基还原型增加，从而使一些转录因子的构象发生改变，促进低氧敏感基因的转录表达。
（2）HIF-1感受调节
近年研究认为，HIF-1（hypoxiainduced factor-1）是受控于氧浓度变化的一个至关重要的转录因子。细胞核内HIF-1作为低氧敏感基因的启动子与靶基因的低氧反应元件（HRE，5-RCGTG-3）结合，启动基因转录和蛋白质翻译。
长期慢性的轻度缺氧，细胞内线粒体的数目和膜的表面积均增加，呼吸链中的氧化还原酶（如琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶）活性增强和含量增多，使细胞利用氧的能力增强。
慢性缺氧还可使肌肉中肌红细胞蛋白含量增多。由于Mb（肌红蛋白）与氧的亲和力比Hb的大，当氧分压为1.33kPa（10mmHg）时，血红蛋白的氧饱和度约为10％，而肌红蛋白的氧饱和度可达70％。因此，当运动员进行剧烈运动使肌组织氧分压进一步降低时，Mb可释放出大量的氧供组织、细胞利用。肌红蛋白的增加可能具有储存氧的作用。
肌肉组织中的缺氧损伤是失代偿反应
缺氧性细胞损伤是缺氧严重时出现的一种失代偿性变化。其主要表现为细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤。
（一）细胞膜变化
细胞膜电位降低常先于细胞内ATP含量的减少，膜电位降低的原因为细胞膜对离子的通透性增高，导致离子顺浓度差通过细胞膜，继而出现钠内流、钾外流、钙内流和细胞水肿等一系列改变。
（1）钠离子内流：
Na+内流使细胞内Na+浓度增加，可激活Na+-K+泵以泵出Na+，从而又过多消耗ATP，ATP消耗量增多可促使线粒体氧化磷酸化过程增强和加重细胞缺氧。严重缺氧时，线粒体呼吸功能降低使ATP生成减少，以至Na+-K+泵不能充分运转，进一步使细胞内Na+增多。细胞内Na+的增多促使水进入细胞，导致细胞水肿。当血管内皮细胞肿胀时可堵塞微血管，加重微循环缺氧。
（2）钾离子外流：
由于Na+-K+泵功能障碍，细胞外K+不能被泵到胞浆内使细胞内缺K+。而K+为蛋白质包括酶等合成代谢所所需。细胞内缺K+将导致合成代谢障碍，酶的生成减少，将进一步影响ATP的生成和离子泵的功能。
（3）钙离子的内流：
细胞外Ca2+浓度比胞浆中游离Ca2+高1000倍以上。细胞内Ca2+逆浓度外流和肌浆网、线粒体逆浓度差摄Ca2+均依赖膜上Ca2+泵功能，均为耗能过程。严重缺氧时，细胞膜对Ca2+的通透性增高使Ca2+内流增加；由于ATP生成减少，膜上Ca2+泵功能降低，胞浆内Ca2+外流和肌浆网摄取Ca2+障碍，使胞浆内Ca2+浓度增高。细胞内Ca2+增多并进入线粒体内抑制了呼吸链功能；Ca2+和钙调蛋白（calmodulin）激活磷脂酶，使膜磷脂分解，引起溶酶体损伤及其水解酶的释放，细胞自溶；胞浆内Ca2+浓度过高可以使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，增加自由基形成，加重细胞损伤。
（二）线粒体的变化
缺氧可损伤线粒体，线粒体损伤又可导致缺氧，两者互为因果。缺氧引起线粒体受损的原因是严重缺氧可明显抑制线粒体呼吸功能和氧化磷酸化过程，使ATP生成减少；持续较长时间严重缺氧，可以使线粒体的基质颗粒减少或消失，基质电子密度增加，脊内腔扩张，脊肿胀、崩解，外膜破裂等。
（三）溶酶体的变化
缺氧时因糖酵解增强，乳酸生成增多，和脂肪氧化不全使其中间代谢产物酮体增多，导致酸中毒。pH降低和胞浆内钙增加使磷脂酶活性增高，使溶酶体膜的磷脂被分解，膜通透性增高，结果可使溶酶体肿胀、破裂，和大量溶酶体酶的释出，进而导致细胞本身及其周围组织的溶解、坏死。细胞内水肿、自由基的作用也参加溶酶体损伤机制。
骨骼肌细胞的缺氧与自噬
骨骼肌质量的控制是一个受合成代谢和分解代谢严密调控的过程，肌肉中蛋白合成率和分解率的平衡决定着蛋白的含量、肌肉质量和功能。骨骼肌中过多蛋白的降解不利于机体本身发育与机能，并且可能导致细胞过度的死亡而出现肌肉萎缩。自噬是一种溶酶体降解通路，是一种在正常和病态细胞中普遍存在的生理机制，对于维持细胞内蛋白质平衡、清除细胞内受损的细胞器及维持内环境稳定起到关键作用，例如它可以加速细胞内的新陈代谢，或者在细胞处于缺血缺氧等饥饿状态时从分解产物中获得能量，因此自噬是细胞维持内环境稳态的重要方式之一，它是一种细胞缺血及代谢应激时与缺氧相关联的幸存机制。大量研究表明，增强的自噬促进了细胞在缺血缺氧等饥饿状态下的存活。轻度缺氧(百分之1或百分之0.1O2)不但不会导致细胞死亡，反而会诱导细胞发生自噬上调，以维持ATP产生和大分子物质的合成，从而维持细胞存活。因此，自噬可能作为细胞在面临缺氧压力时的一种警告信号。缺氧条件下自噬能够保护细胞，减少细胞凋亡。
骨骼肌细胞在缺血/缺氧微环境中激活自噬有多种途径。适当的自噬能够降解自身受损蛋白等来维持细胞生存，如果自噬水平过度上调，将引起自噬性细胞死亡，也称为Ⅱ型程序性细胞死亡。
骨骼肌细胞的缺氧与内质网应激
内质网(endoplasmic reticulum，ER)是真核细胞内重要的亚细胞器，是蛋白质的合成、修饰、折叠和调节细胞钙稳态的场所，含多种酶系统，具有一套严密的监控系统，对细胞应激反应起着重要的调节作用。当细胞对内质网功能的需求超过其自身承受能力时出现未折叠或错误折叠蛋白质在腔内堆积以及Ca2+平衡紊乱等生理或病理原因引起内质网功能紊乱时，内质网会做出相应的应答反应，这种状态称为内质网应激(endoplnsmieretieulum stress，ERS)。内质网应激途径是近些年来发现的又一新的诱导细胞凋亡的重要途径，它不依赖于线粒体途径和死亡受体途径。
骨骼肌细胞的能量代谢障碍成为诱导内质网应激的重要原因。缺血/缺氧可导致ATP和营养物质耗竭，以及蛋白质加工和运输障碍，致使大量的未经修饰和折叠的蛋白在内质网腔内聚集，进而诱发内质网应激。
ERS被激活初期，ER通过激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)来抵制ERS引起的细胞损害，恢复正常细胞功能。这种内源性防御体系，在细胞应对各种应激时发挥重要作用。ERS是细胞的一种自我保护性机制，通过恢复内质网的稳态，以维持细胞的存活。适宜的ERS可以提高细胞耐受应激刺激的能力，但是过强或长时间的ERS会引起细胞功能失调，引起细胞凋亡或组织损伤。内质网应激后的细胞存亡具有环境刺激依赖性，应激的强度和持续时间决定了细胞是否能够恢复和维持内质网的稳态。
骨骼肌细胞缺氧损伤的演化
外部病理条件诱导了骨骼肌的缺氧损伤，随着外部条件的变化及作用时间的延续，骨骼肌细胞的缺氧损伤会出现不同方向的演化，主要有：
1、继续缺氧，持续恶化；并诱导免疫反应，诱发炎症。趋化的白细胞一方面对骨骼肌细胞产生损伤，加剧细胞的新陈代谢危机；另一方面在细静脉黏附增大血液流动阻力形成淤阻，引起红细胞的淤塞，造成微循环淤滞，加重细胞的氧供危机。
2、恢复氧供后诱发再灌注损伤，加重损伤程度，特别是炎症造成的微循环淤滞可能造成细胞再次缺氧，进一步降低细胞的功能，细胞可能逐渐转归，也可能消亡。
3、反复地进行缺氧-恢复氧供的过程，加速细胞的消亡，细胞转归的机会渺茫。
以往的研究经常把“缺氧损伤”和“缺氧损伤后的演化历程”混合在一起而不加区分，特别是容易把“缺氧损伤后的演化历程”中出现的病理现象归结于“缺氧损伤”，如肌肉劳损中出现的线粒体的变化（水肿、数量减少、嵴消失等），这是属于“缺氧损伤后的演化历程”中出现的现象，而不是“缺氧损伤”的直接效应。其实这两个病理进程的机理有着很大差异，不能简单地混为一谈，那样会混淆事物的本质，迷失方向。
还有一种类似的看法，认为“缺血缺氧性损伤是多种因素共同作用引起的一系列复杂的病理生理变化过程，其病理过程是一种损伤性级联反应，涉及多种因素，如钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、氧自由基增加、炎性细胞因子、凋亡相关基因表达的调控等。”这种观点试图概括“缺氧损伤”和“缺氧损伤后的演化历程”的所有内容，然而在“缺氧损伤后的演化历程”的事件是需要一定的发生条件的，并不表现为必然性。如果不把两个阶段区分开，则容易出现“以偏概全”的片面性认识。
而通过恒怡运动团队这种“抽丝剥茧”般的工作，可以清晰地了解骨骼肌损伤的不同机理，才能明了肌肉劳损的本质，为预防和治疗指明正确的方向。