游云张毅综述廖福龙审校

微循环学杂志，2010，20(3)：53～55，61

血液在血管内的流动，对血管内皮细胞产生了平行于血流方向的剪应力(即血流对血管内皮的摩擦力)，以及垂直于血流方向的周应力(包括压力与牵张力)，其中血流剪应力与血管相互作用及其生物学效应是当前的研究热点。冠心病临床治疗中已应用剪应力效应，如强化体外反搏(EECP)可以提高剪应力，减少患者心血管事件的发生。因此从血液/血管/血流相互作用的角度，研究药物对于机体生物力学因素的调整，以及生物力学因素对药物代谢与药效影响具有重要意义，也是亟待开展的新的研究领域。

1血流剪应力的临床意义

在哺乳动物的进化、发展、生存与疾病过程中，血流剪应力与血管内皮之间的相互作用是决定心血管功能的一个重要因素。在血液循环系统的动态环境中，生理学、病理学、流体力学、生物力学、细胞生物学，分子生物学，系统生物学的相关研究结果均显示：剪切诱导释放的内皮源性物质，如一氧化氮(NO)、前列腺素、脂质过氧化酶、超极化因子、生长因子等参与调节了血管收缩与舒张、血栓形成与溶解、细胞黏附与运动以及血管新生等多方面的病理生理过程。

作为双刃剑，局部血流剪应力不仅能促进动脉粥样硬化的易感性，而且具有防治动脉粥样硬化发生、发展的作用。研究发现。促进动脉粥样硬化发生(炎症、促凝)和预防动脉粥样硬化(抗氧化、抗凝)的基因同时表达在动脉粥样硬化敏感区，如有异常血流剪应力破坏了局部基因表达的平衡，从而使之向动脉粥样硬化易感性发展。也就是说，异常的血流剪应力特征可以预测动脉粥样硬化的发生发展。而正常血流剪应力对于维持内皮细胞稳态具有积极效应。这与《易经》中“一阴一阳之谓道，继之者善也，成之者性也”的思想相一致。表现了宏观世界与微观世界的辩证统一。

微循环是循环血液行使物质和能量交换的场所，微循环血流占总血流量的大部分，微循环血流剪应力对于血循环中血管内皮细胞功能的调控具有重要作用。血管壁剪应力是刺激血管内皮释放NO的重要因素。在失血性休克早期，如果血液被过度稀释使血液粘度降低，引起血管壁剪应力下降，NO释放减少，会引起微血管收缩，毛细血管塌陷(Capillary Collapse)和功能性毛细血管密度(Functional Capillary Density，FCD)减低，加重休克的低灌注状态。采用适度提高粘度的液体复苏方式对改善FCD、维持平均动脉血压、改善微血管血流有重要的临床意义。

2血流剪应力的多靶点效应(图1)

血流剪应力通过多靶点影响内皮细胞，诱导多种生物学效应：

(A)血流剪应力可导致细胞膜蛋白的流动和变形，或者对离子通道蛋白产生直接力学效应。例如对钾、钠和钙离子通道的局部活化及G蛋白活化等。剪应力诱导的细胞变形可以导致局部可溶性或键合的稳态调节辅因子的移位，进而引发多种生物学效应。

(B)血流剪应力可导致细胞间连结部位(Junction)结合蛋白分离或者组装。例如，通过细胞间连接蛋白复合物——微孔微丝骨架变化进行力学信号传导；或者引起血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)与VE-cadherin，β-catenin，PECAM-1等蛋白的相互结合。

(C)细胞骨架可以把剪应力力学信号传导于细胞及细胞下基质的黏附部位(Adhesion Site)，例如，整合素的动力学改变或rhoA活化途径。

(D)细胞核表面变形引起的机械诱导信号传导。

因此，通过改善血流剪应力获得治疗效果具有自身独特的优势，因为血管内皮细胞无处不在，其生物学效应可以是全身的，也可以是局部的，例如通过定量运动将异常的血流剪应力恢复到正常水平；通过支架改进获得优化的局部血流动力学特征等。

3改善血流剪应力的途径

3．1运动

从古至今，有大量文献描述了运动对于疾病的防治作用，主要从神经、体液、肌肉等方面进行论述；但是从运动提高血流剪应力，从而影响内皮细胞功能角度的研究才刚刚起步，已经有越来越多的研究证明定量运动与改善血流剪应力之间的相关性。

现代医学证明：运动中产生的血流剪应力水平具有多重有益的效果。体内试验表明运动可以降低血管树末端的震荡流。对于心血管系统，运动不仅可以改善局部血流状态，提供局部的生物学效益，而且具有长期效应，从而预防动脉粥样硬化的发生与发展。现代研究表明，经常锻炼可以减少动脉和静脉血栓形成的风险，而且这种做法也有全身抗凝和抗炎作用。经常体育锻炼能增加血流量，提高血流剪应力，从而提高NO含量及其生物利用度。人或动物的运动都可以增加其心输出量和局部血液灌流，心输出量的增加和局部血液流动引起的动脉剪应力，通过影响血管内皮功能，产生积极的生物学效应。

3．2增强型体外反搏(Enhanced External Conterpulsation，EECP)

EECP作为一种无创的体外辅助循环装置，为动脉粥样硬化性心血管病人，尤其是那些不适合冠脉重建手术或传统药物疗效欠佳的病人提供了新的治疗措施。EECP在心脏舒张期序贯加压于下肢和臀部，驱动血液形成双脉冲搏动灌注于全身，提高舒张压，加快血流速度，从而明显提高血流脉动剪应力，直接作用于血管内壁，有利于促进血管内皮细胞形态与功能的改善与修复，有利于纠正全身性危险因素造成的血管内皮功能失调。一项采用比格犬进行EECP的实验研究表明，与对照组相比，EECP可以促进心肌微血管新生，增加梗塞区域微血管密度，改善心肌微循环灌流。

3．3主动脉内球囊反搏术(Intra-Aortic Balloon Pump，IABP)

IABP术即经股动脉或升主动脉将球囊导管插入降主动脉，球囊内充以二氧化碳或氦气，并与体外的气源及反搏控制装置相连。将患者的心电或血压信号馈入反搏控制装置，使球囊泵与患者的心脏搏动同步反向动作。患者心脏收缩时，反搏泵迅速将球囊排空；患者心脏舒张时，反搏泵球囊迅速充盈，从而达到反搏辅助循环的作用。该设备在心脏舒张时增加了血管内皮剪应力，可能有助于促进NO和其它剪应力依赖的内皮因子分泌。

3．4全身周期性加速运动(Periodic Whole Body Acceleration，PWBA)

Adams等优先采用无创方法，通过搏动性剪切力刺激内皮——即全身性、周期性加速心肺复苏。其具体方法是动物或患者仰卧在木制平台上，平台下有交叉连接的不锈钢磁道，尼龙车轮和马达以驱动平台灵活移动，连接马达的放大器控制平台的运动频率和移动，从头到足沿脊柱反复双向移动。其复苏原理可能是通过全身周期性加速运动使血管内皮剪切力增加，刺激内皮产生舒血管介质，增加生命器官的血流灌注。动物及临床试验表明PWBA除增加自身心率外，还增加血管搏动。在动物模型中，PWBA可产生足够的前向血流以满足重要器官血流需要和维持通气等生物学效应。在健康动物应用PWBA 1h可诱导NO、前列环素、PGE2、t-PA产生及其适度激活。对于以大量药物治疗，或不适合接受外科手术的严重的心肌衰弱及跛行的病人，接受数星期PWBA治疗后，生活质量及运动能力改善。

4血流剪应力与活血化瘀中药联合作用的生物力药理学研究

血瘀证理论早期见于《内经》。《灵枢·本脏》曰：“血和则经脉流行”，《灵枢·经脉》曰：“脉道以通，血气乃行”。可见气血调和、脉道通利是血液正常运行的基本条件。血与脉两方面的异常是导致血瘀证的病理基础。现代研究表明血瘀证涉及血液流变学异常、炎症反应、血栓形成以及微循环障碍等，这些病变的中间环节在于血管内皮细胞的变化。各种诱因如剪应力，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及氧化型密度低脂蛋白(ox-LDL)的作用均可引起血管内皮细胞激活。

近40年来的研究确证了活血化瘀药一般都有扩张外周血管，增加器官血流量及改善血液的浓、粘、凝、聚状态的作用。根据Poiseuille公式τ=4ηQ/πr3(式中τ、η、Q、r，分别表示剪应力、血液粘度、平均血流量、血管半径)，药物扩张血管或降低血液粘度使参数r和η改变可以显著影响血流剪应力的大小。研究表明血液粘度对于维持外周血管阻力、血压与心输出量以及内皮细胞分泌NO所介导的活性因子之间的动态平衡具有重要作用。

因此，从生物力学角度观察，活血化瘀方药已经具有多靶点性质，其作用靶点与强度可以通过生物力药理学(Biomechanopharmacology)的研究来进一步确定。

生物力药理学是一门从维护血管正常功能为切入点，研究药物与体内生物力学因素(包括血流剪应力)联合作用的新兴交叉学科。一方面，药物通过扩张血管、降低血液粘度、抗氧化等效应调整体内的生物力学环境；另一方面，生物力学因素具有的生物学功能，也可能影响药物代谢与药效。

生物力药理学作用可能通过以下3种途径在心脑血管疾病防治中发挥作用：

(1)通过维持正常血流剪应力，使血管内皮细胞行使正常功能；

(2)在血液/血流/血管相互作用出现异常时，对血流剪应力进行调控，具有多靶向药物样作用；

(3)药物与生物力因素的联合作用。

在外周血管疾病中，正常血流的恢复不仅仅因局部灌流增加而产生局部效益，而且是调理全身功能的有效途径，这也证明了生物力学因素本身所具有的疗效。多因素、多水平析因设计是生物力药理学研究的重要方法之一。

药物与运动定量结合，调整血管内皮细胞功能，是中医血瘀与血行研究的一个新领域。这类研究属于生物力药理学的研究范畴，因为运动引起体内生物力学因素改变，而生物力学因素(包括血流剪应力)与药物因素的联合作用与单纯药物作用是不一样的。华佗认为运动使“血脉流通，病不得生”，并发展出五禽戏；这无疑是运动具有促进血行和活血化瘀功效的一个经典注释。

参莲方由丹参、穿心莲组成，功善活血祛瘀、清热解毒，是临床常用药。现代研究表明参莲方具有活血化瘀、抗炎的效果。本实验室前期研究结果表明：对低血流剪应力诱导的大鼠早期动脉粥样硬化模型，参莲方提取物与定量运动在改善血液流变学指标、降低炎症因子MCP-1，NF-κB等方面具有协同作用。

5小结与展望

内皮细胞作为一个靶器官，接受因血流剪应力改变而引起的力学信号刺激。由于内皮细胞被认为是机体大的分泌器官，局部血流剪应力改变会引起全身反应。通过血流剪应力对内皮细胞进行微调，产生系统的或者局部的预期效应。因此如何调控血流剪应力是生物力药理学中的技术关键之一。对于心血管病患者，已经有EECP、PWBA等调节血流剪应力的方法。对于未病人群，适量的运动则可通过调整血液循环力学达到预防疾病的目的。

生物力药理学构架了从宏观医学到微观生物学之间的桥梁，探索血管应力和药物对于血管内皮细胞状态与功能的联合影响与规律，有望应用于心脑血管疾病与肿瘤等重大疾病的防治。从一个新的角度理解和研究重大疾病的防治，有可能取得创新性的进展。