潘灵辉综述
广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科（广西南宁市530021）
《医学综述》2005年第09期
摘要：
细胞因子在机体炎症反应过程中起着关键的作用，根据细胞因子的特性可分为：促炎细胞因子和抗炎细胞因子；不同的细胞因子在炎症反应中起到不同的作用，本文分别就促炎细胞因子、抗炎细胞因子在炎症反应的作用进行综述。
关键词：细胞因子；炎症；反应；
细胞因子在机体免疫应答过程中起着十分重要的作用。在某些疾病时，体内细胞因子及其受体表达可发生异常，与机体免疫功能低下或发生病理损伤有关。因此，重视对细胞因子及其受体的检测，同时，研究细胞因子在炎症反应中平衡是非常重要的，细胞因子(cytokine，CK)参与免疫反应和炎症反应过程，是当前关于发病机制的研究热点之一。根据CK在炎症反应中的不同作用分为:促炎细胞因子和抗炎细胞因子。本文仅就此作一简要综述。
1、细胞核转录因子-κB（NF-κB）
细胞核转录因子NF-kB(nuclear transcriptionfactor-kB，NF-kB)是一类关键性的核转录因子，通常以同源或异源二聚体非活性形式存在于几乎所有类型细胞的胞质，它与免疫细胞的活化、Ｔ和Ｂ淋巴细胞的发育、应激性反应、细胞凋亡等多种细胞活动有关。
许多因素可激活核转录因子NF-κＢ，使其从细胞质转位于细胞核，与NF-κＢ反应性基因的κＢ位点结合并调控NF-κＢ反应性基因的转录。目前，已经知道，糖皮质激素对LPS诱发的肺损伤有抑制NF-κＢ的作用。从核转录因子NF-κＢ活化调节来分析，核因子NF-κＢ活化调控存在正、负反馈调节。如LPS等活化信号激活核因子NF-κＢ，增强TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MIP-2、ICAM-1的转录，而TNF-α和IL-1、IL-8作为核因子NF-κＢ的细胞外刺激信号，再次激活核因子NF-κＢ，从而放大了初始的炎症信号。近年来，有关核转录因子NF-κＢ活化的信号转导机制，NF-κＢ对炎症性分子转录的调控的研究表明：脂多糖（LPS）致急性肺损伤，可以导致大量的细胞炎前趋化因子、炎性介导细胞因子产生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8以及趋势细胞巨噬细胞炎性蛋白-1（MIP-1）、MIP-2以及细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达增高，同时，所有这些表达均由于炎症反应产生时，是激活NF-κＢ，将信息转录至细胞内的结果。但是，NF-κＢ活化在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）发病中的作用国外仍然存在争议，一些研究报告认为：内毒素可致大鼠ALI与NFκＢ活化、肿瘤坏死因子（TNF-α）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）表达无关。
肺泡巨噬细胞是肺部启动炎症反应和介导细胞免疫与体液免疫的关键细胞，巨噬细胞过度分泌炎症介质与细胞核因子NF-κＢ家族的活化有关。
研究结果表明，肺泡巨噬细胞可能是调整机械通气致肺损伤（VILI）的主要致敏细胞。在ALI/ARDS早期病人，机械性牵张可导致中性粒细胞基质金属蛋白-9（MMP-9）明显升高，说明肺巨噬细胞在肺重塑过程中的重要作用。肺泡巨噬细胞在激活细胞核转录因子（NF-kB）过程中起重要作用，肺内NF-kB激活可导致免疫调节细胞因子和促炎介质持续增高表达，如TNF-α、C-X-C细胞因子和巨噬细胞促炎蛋白-2（MIP-2）水平明显增高，加重肺损伤。说明肺损伤时肺泡巨噬细胞导致NF-kB的激活，有学者认为：对ALI/ARDS的通气治疗造成肺组织损伤，炎症介质介导微循环系统以及肺微血管通透性增加，导致肺间质性、肺泡性水肿的结果。
2、细胞因子
2.1致炎细胞因子
目前研究表明，炎症反应与一些细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8有密切的关系。
2.1.1白介素-1(interleukin-1，IL-1)
IL-1是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子，主要由单核/巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌。IL-1包括IL-1a和IL-1b，前者为分泌型，而后者则多与细胞结合。IL-1b能通过自分泌或旁分泌刺激其他CK和炎症递质的产生，诱发抗原递呈细胞表面免疫分子的表达，为T淋巴细胞的活化提供第二信号，促进B细胞的增生、分化，介导免疫球蛋白的分泌，由此激活补体，增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程，此外，IL-1b还能促进血管内皮-白细胞黏附分子的表达，趋化中性粒细胞等炎性细胞进入肠道病变部位，从而引起一系列炎症反应和组织破坏，其细胞因子mRNA的表达与炎症程度成正相关，可作为临床上判断疾病严重程度和疗效的指标。在内毒素、细菌引起的炎症反应中，IL-1的表达增高，IL-1引起嗜碱性粒细胞、中性粒细胞脱颗粒；引发细胞产生前列腺素、胶原酶等。促使T和B淋巴细胞的分裂、增生。作用于靶细胞，促进急性期蛋白的合成和产生发热等炎症反应。
2.1.2白介素-6(IL-6)
IL-6原被确定为B细胞生长因子，由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌，能被IL-1β和TNF-α诱导。当炎症刺激时，由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放，也是急性期反应的主要细胞因子。其生物学效应类似于IL-1b。IL-6可以激活NK-kB而诱导细胞间黏附分子(ICAM-1)的极化表达，后者是在炎症患者中性粒细胞-上皮细胞间相互作用中起重要作用的一种黏附颗粒。IL-6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急性反应蛋白，故克罗恩病（CD）活动期患者的血清IL-6水平比健康成人显著升高。外周血IL-6的水平已被用于一些脓毒血症诊断和治疗的一个相关指标。无论在ARDS前期和已确认的ARDS整个过程，病人BALF的IL-6均明显升高，同时可溶性的IL-6受体IL-6R亦升高。在ARDS急性期，肺内IL-6具有促炎特性，能使中性粒细胞募集，PMNs渗透，产生中性粒细胞介导的组织损害和导致肺水肿。IL-6是一个复合功能的细胞因子，既有致炎作用又有抑制炎症反应的作用。
2.1.3白介素-8(IL-8)
IL-8是一种强而有力的中性粒细胞趋化和活化因子，由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及T淋巴细胞在IL-1、TNF和外源性因子细菌多糖(LPS)的刺激下合成和分泌，主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞可使中性粒细胞外型改变，促使其脱颗粒；激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆炸（respiratory burst），促进中性粒细胞的溶酶体酶活性和吞噬作用；对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用。目前认为TNF、IL-1、IL-6诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为代表的趋化因子所介导而产生的，且与病灶的大体炎症程度成正相关，尤其是有大量中性粒细胞浸润的隐窝脓肿的溃疡性结肠炎患者，其mRNA检测可作为临床上判断疾病严重程度和疗效的指标。研究表明：IL-8水平升高与PMNs升高相一致，IL-8有可能作为炎症反应与肺损伤严重性的早期标志。
2.1.4肿瘤坏死因子（TNF）
目前研究较多的是TNF-α。
TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有刺激作用，而PGE则有抑制作用。T淋巴细胞、T细胞杂交瘤、T淋巴样细胞系以NK细胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B细胞产生TNF-α。此外，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生TNF-α。TNF-α能提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。TNF预先与内皮细胞培养可使其增加MHCⅠ类抗原、ICAM-1的表达，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促进中性粒细胞粘附到内皮细胞上，从而刺激机体局部炎症反应，TNF-α的这种诱导作用要比TNF-β为强。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1，并调节NHCⅡ类抗原的表达。中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α，引起发热，心脏、肾严重损害，呼吸、循环衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血反应。
3.粘附分子（ICAM-1、P-选择素）
近年来的许多研究表明，中性粒细胞与内皮细胞粘附是炎症反应的初期现象，是其进一步移行入肺组织的基础，也是中性粒细胞引起内皮细胞、肺组织损伤的关键。中性粒细胞表面的粘附分子整合素（CD11b/CD18）与内皮细胞相应的配体细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的结合在中性粒细胞-内皮细胞粘附中起关健作用。ICAM-1和P-选择素表达需经细胞因子或细菌脂多糖（LPS）等诱导调节，细胞因子如血小板激活因子（PAF）、IL-1、TNF-α、可诱导ICAM-1的表达上调，粘附分子相互作用，导致白细胞快速粘附，并随着血液渗出并跨过内皮细胞转移到炎症部位参与炎症反应。动物模型研究发现，白细胞上的L-选择素的内皮细胞上的P-选择素、E-选择素之间的相互作用，对于白细胞跨内皮转移到炎症部位是一个重要机制。
细胞因子、粘附分子的过度表达是发生急性肺损伤的根本原因。细胞因子的表达受特定转录因子调控，其中核因子NF-κＢ参与多种细胞因子基因的转录调控，在炎症反应调节中可能起到重要作用。
4、抑炎细胞因子
目前，已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、可溶性TNF受体Ⅱ，可溶性IL-6受体、纤毛反应因子(ciliary reactive factor)、细菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用，能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。有作者发现，患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关，因此，应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂，下调或纠正炎症介质的产生和功能，可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎症介质，可作为细胞因子的免疫调节剂治疗全身炎症反应（SIRS）和脓毒休克。有报道认为，IL-10、IL-13、IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用，这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、TNF-γ及IL-12的产生来实现。
4.1.1白细胞介素-4（IL-4）
IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物学特性是刺激B细胞生长、增强B细胞MHC类抗原的表达、调节造血功能、增强正常休止期T细胞的活性和生长能力。当用于干预LPS的刺激作用时，可促进IgG1和IgE的生成，能下调CD14的表达，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表达，还能降低LPS诱导AP-1的结合活性和NF-κB的转录活性等。初步的研究表明：在LPS刺激之前，预先经IL-4孵化的肝细胞、单核/吞噬细胞中可溶性IL-1受体拮抗剂(sIL-1ra)表达增多，由于sIL-1ra是脓毒症时急性期蛋白的重要组成部分，其大量分泌能显著减轻脓毒症时IL-1的刺激作用，从而抑制炎症反应的进一步发展。
4.1.2白细胞介素-10(IL-10)
白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）作为一种抗炎因子，是一种多功能的细胞因子，能抑制肾小球系膜细胞及其炎症因子的分泌。作为辅助T细胞及单核/巨噬细胞所产生的重要因子，能抑制多种免疫活性细胞因子mRNA的转录，能抑制激活的单核细胞/巨噬细胞产生其它的细胞因子如TNF-α、干扰素（IFN-g）、IL-1β等。在ARDS病人的BALF中亦能检测到IL-10，但其浓度要较其它细胞因子要低得多。IL-10在人肺的功能、与ALI/ARDS的相关关系，ARDS期，IL-10低水平表达是否与机体未能有效抑制肺的炎症反应有关等问题尚有待于进一步研究。
4.1.3白细胞介素-13（IL-13）
IL-13在调节巨噬细胞功能和减少炎症因子产生方面与IL-4相似，下调炎症性细胞因子和趋化因子的合成，还可提高活性氧（全O2）介导损伤小鼠生存率，对缺血-再灌注损伤（IRI）有保护作用。IL-13有一些IL-4没有的功能，如上调MHCⅡ类分子表达，促进IgE类型转变。Li等发现小鼠ARDS发生率与肺组织IL-13表达增加有关。内源性IL-13和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)一样，在肺缺血-再灌注损伤（LIRI）中起调节作用。同时，IL-13具有趋化单核细胞，延长单核细胞在体外存活时间，抑制LPS诱导单核细胞、巨噬细胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子产生；协同抗IgM活化B细胞的增殖，诱导和上调B细胞MHCⅡ类抗原、CD23和CD72的表达，诱导B细胞产生IgM、IgG和IgE；诱导大颗粒淋巴细胞(LGL)产生IFN-γ，并可与IL-2协同刺激LGL产生IFN-γ，因而在诱导LAK活性以及Th1型细胞免疫中可能有重要作用。
5.小结：
近几年来模拟细胞因子及其抗体的药物预防炎症反应动物模型中获得了很大的成功。但应用到临床后却未取得明显的疗效，主要是由于细胞因子数量及其种类繁多，相互作用形成了一个级联的网络系统，针对几种细胞因子难以阻止炎症的进一步发展。但是细胞因子对机体所造成的影响是通过胞内外信号转导途径来完成的，阻断某些信号转导通路，在有效地减少炎症发生的同时，还能调节细胞因子的产生。同时，信号转导途径又很有限，从信号转导途径进行干预比针对细胞因子可能会取得更好的效果。因此，我们认为以后研究重点应着眼于信号转导途径的具体作用机制上，才能更好地减少炎症的发生。