郑筱祥杨怡
浙江大学
摘录自《自噬——生物学与疾病》秦正红、乐卫东主编
衰老(aging)又称老化，通常指生物发育成熟后，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性下降，结构组分退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。生命要不断地更新，种族要不断地繁衍，这种过程就是在生与死的矛盾中进行的。人类从公元3500年前就开始寻找长生不老药，然而，至少从细胞水平来看，死亡是不可避免的，至今我们对于生物体衰老的原因和确切机制却知之甚少。随着生物技术、分子生物学和现代医学的发展，揭示衰老机制，探索出效率高、安稳、可靠的抗衰老方法，是生物学研究的热点。近年来，随着各边缘学科的飞速发展，人类对于衰老的认识也从整体动物水平推进到了细胞、分子水平，在大量实验依据的基础上提出了各种学说。
一、衰老的本质特征及其表现
衰老是指成年生物体的形态、结构和功能随着时间的推移而渐趋弱化，通常表现为成熟个体死亡率的增加、组织生化成分的变化、机体生理功能的进行性降低、机体维持内环境恒定和对环境的适应能力下降以及对疾病抵抗能力的衰败等。
在众多衰老的表现形式中，生殖成熟后个体死亡率的增加几乎在所有物种中均会发生。而对于机体组织生化成分的改变，科学家们也发现了许多指示衰老的生化指标，脂褐素就是其中之一。脂褐素，又称老年素，沉积于神经、心肌、肝脏等组织衰老细胞中的黄褐色不规则小体，内容物为电子密度不等的物质、脂滴、小泡等，是溶酶体作用后剩下不再能被消化的物质而形成的残余体。其积累随年龄增长而增多，是衰老的重要指征之一。此外，过量的细胞外基质大分子交联(cross-linking)，也是衰老的一个重要指标，如DNA交联和胶原胶联均可损害其功能，引起衰老。其他衰老引发的改变还有某些基因转录的速率，蛋白合成和周转代谢的速率，大量翻译后蛋白的修饰，如非酶糖基化(glycation)和氧化作用(oxidation)等。这些随着年龄增长发生的改变很可能会导致机体维持内环境稳态能力的丧失，引发个体对周围环境的适应能力的下降，进而对各种疾病的抵抗力下降，死亡率亦不可避免地上升。目前为止，这种衰老引起的高死亡率的致病机制尚未完全清楚，很可能是机体内某些细胞发生了结构和功能的损伤，从而导致了组织、器官的功能障碍和综合性疾病的发生。
衰老是多种因素联合作用的结果，包括先天的遗传因素和后天的环境因素，因而存在着显著的个体差异。反映人体实际衰老程度除了日历年龄外，还有“生物学年龄(生理学年龄)”，人的生物学年龄可根据其生理和解剖状态进行估算，表示其组织结构和生理功能的实际衰老程度。Mooradian曾把衰老生物学标志概括为主要标准和辅助标准，其中主要标准为：
①该标志与年龄有定量关系，相关性越强，灵敏度越高；
②该标志不因疾病而改变；
③该标志不因代谢或营养变化而变化；
④能影响衰老进程的因素亦能影响该标志；
⑤永生化细胞中不存在该标志的变化。
目前，在细胞和分子水平已发现了很多衰老的生物学标志，如成纤维细胞的体外增殖能力、DNA损伤修复能力、线粒体DNA(mitoehondrialDNA，mtDNA)片段缺失、DNA甲基化水平、端粒的长度、衰老相关β-半乳糖苷酶活性、晚期糖基化终产物水平、基因表达谱等。尽管如此，已知的标志尚不能完全满足所有标准。
二、主要的衰老学说
衰老是天体内部环境各因素间、人体与外环境各因素间在生命活动的过程中不断相互作用、相互影响的综合性结果，衰老原因是多方面的，衰老的机理也很复杂。现阶段，主要的衰老学说可以归为两大学派：一为遗传学派(genetic theories of aging)，一为老化随机学派(stochastic theories of aging)。遗传学派认为发育进程有时间顺序性，好似计算机程控编码一样。连受精卵在母体中分裂、分化、发育成胎儿都是在程序控制下实现的。这个控制机制随着年龄增长而减弱，终会导致衰老。老化随机学派的主要观点为，环境中随机的因素会在不同程度上对器官造成累积性的伤害。这些随机因素主要包括DNA损伤、DNA修复障碍、氧自由基对组织器官的伤害、蛋白交联、细胞内物质代谢失衡等。当这些损伤累积到一定程度时，将造成不可逆转的衰老，甚至死亡(图1)。因此，对于神经元和心肌细胞这类寿命长且不分裂的细胞来说，损伤的不断堆积危害相当严重。而对增殖细胞而言，细胞分裂可以有效地去除受损的内容物，因而不会造成长期积累。下面具体介绍这两类学派中比较有代表性的学说。
图1衰老的成因：若干因素引起物种体内损伤的不断累积，进而引发衰老。
这些诱因包括：DNA损伤或DNA修复能力下降、活性氧对组织和细胞器的损伤、
蛋白交联、细胞代谢功能受损、细胞清除受损分子和器官能力的下降等
1．遗传学派
认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。
(1)程序性衰老学说：
生物的生长、发育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老实际上是某些基因依次开启或关闭的结果。例如在小鼠肝中，胚胎早期表达的胞质丙氨酸转氨酶(cytosolic alanine aminotransferase，cAAT)为A型，随后停止表达，但是在衰老时则表达B型cAAT，以及其他类似的衰老标志物(senescence markers)，如肝脏中的衰老标志蛋白2(senescence marker protein 2)也是在老年期表达。此外，程序性学派还认为衰老还与神经内分泌系统退行性病变以及免疫系统的程序性衰老有关。
(2)突变累积衰老学说：
遗传理论中较有代表性的是突变累积衰老学说。这一学说初是由Medawar于1952年提出的，他认为，衰老并不是自然选择杀死老年个体的主动过程，而是自然选择的副产物。该学说认为，衰老并不是对自然选择的适应，因为老龄个体对子代的进化已经基本上不起作用了，所以老龄个体应该是被自然选择忽视的部分；该学说对衰老的这种解释近似于进化论中对穴居动物视力退化甚至失眠的解释，即如果某些功能对生殖优势没有什么作用，那么这些功能将不被选择力所保护，因而不会在后代中有所保留。突变累积学说给研究人员提供了不少可验证的非凡预言。但这一学说毕竟是在深受程序性衰老影响下提出的，本身烙有深深的进化论烙印，按照这一学说，可以假设进化过程中，那些早期对生殖有利而晚期易突变的基因被遗传下来，而且每次都是晚期发病，这些基因不在自然选择的范围内，因而不会被淘汰，那么由于遗传的累积，导致的结果就是，物种寿命越来越短，趋向于繁殖期结束，生命也就随之终止。
(3)长寿基因/衰老基因学说：
统计学资料表明，子女的寿命与双亲的寿命有关，各种动物都有比较恒定的平均寿命和较高寿命。由此来看物种的寿命很可能取决于遗传物质，DNA链上应该存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。从酵母中已经分离获得了与长寿和衰老相关的基因，一种ras1基因可以使酵母折寿，而另一种ras2基因可以延长其寿命。名为Caenorhabditis elegans(C．elegans)线虫的平均寿命仅3．5天，长的寿命不到22天，是非常适合用于寿命研究的模式生物。对于线虫的研究表明，基因确实可以影响衰老及寿限，如破坏时钟1基因(clock 1gene)可使线虫寿命延长1．5倍。该虫age-1基因突变，也可提高平均寿命65％，提高寿命110％，age-1突变型线虫有较强的抗氧化酶活性，对H2O2、农药、紫外线和高温的耐受性均高于野生型线虫。对早老综合征的研究发现体内解旋酶存在突变，该酶基因位于8号染色体短臂，称为WRN基因。对AD的研究发现，该病症至少与4个基因的突变有关，其中APP的基因突变，导致其产物β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide，Aβ)易于脑组织中沉积，引起AD。
2．老化随机学派
(1)代谢废物积累学说：
细胞为了维持生存，需要不断将大分子和衰败的细胞器降解并进行循环利用。然而，衰老的细胞中堆积着受损的细胞器、异常蛋白以及溶酶体内未降解的物质。此类代谢产物通常被称为“生物垃圾”，积累至一定量后会危害细胞，引起衰老。哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子，脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物，次级溶酶体是形成脂褐质的场所，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，终会导致细胞衰老。另外，AD的主要特征表现为Aβ的沉积，因此Aβ可作为AD的鉴定指标。
(2)自由基/氧化应激学说：
衰老的自由基(free radical)学说早期是哈曼(Harman)于1956年提出的，并逐渐被人们修正，所谓的自由基是指含有孤电子的原子或原子团。这种学说认为，生物体内有氧代谢中会产生过氧化的自由基，使机体内的自由基处于不平衡状态，过量的自由基就会引起DNA突变，使蛋白质和酶变性，破坏激素和免疫系统等；当自由基引起的损伤积累到一定程度，战胜了机体的自我修复能力，导致细胞分化状态的改变甚至丧失，从而引起和加速衰老。这一学说曾受到过高度重视，但随着研究的深入，自由基学说在衰老学说中的核心地位已经动摇，因为这个学说有着许多牵强之处，也遇到了不少质疑。
近年来研究人员修正了自由基学说，提出ROS伤害的氧化应激观点。ROS是指化学性质活跃的含氧原子或原子团，包括超氧阴离子自由基、过氧化氢(H2O2)、单线态氧、羟自由基(OH·)、烷过氧化自由基、脂过氧化自由基等。观点表明：
①引起机体衰老的不仅是超氧阴离子，还包括其他的ROS(羟自由基、过氧化氢、单线态氧等)；
②除了注意体内产生自由基数量多少外，体内抗氧化酶活性和抗氧化剂浓度也十分重要，只要抗氧化保护机制正常，使活性氧的产出和清除达到平衡，就不致受到自由基的破坏；
③只有当这种动态平衡被打破时，才会导致衰老；
④可以通过补充人工合成的抗氧化剂，或者调动体内抗氧化酶的活性，来延缓衰老。
虽然自由基学说还有争议，但是受到了大多数学者的认同，许多营养保健品均以此为理论依据。
(3)线粒体DNA学说：
是近年揭示衰老机制的重要理论之一。线粒体在新陈代谢和生物能量转换中处于核心地位，它含有环状的DNA分子，线粒体DNA的复制、转录、翻译和蛋白修饰都有其特殊的规律。线粒体DNA的突变率高于核DNA，且缺乏有效的DNA损伤修复机制，部分突变具有累加效应。而且线粒体DNA突变随年龄的增长而增多，在很多老龄细胞中，常常可见包含有突变线粒体DNA的线粒体堆积，很有可能这种突变的线粒体DNA较正常的线粒体DNA更易于复制。因此，线粒体DNA基因组高突变率常作为衰老过程的潜在生物学标记之一。
(4)蛋白修饰学说：
该学说认为，非酶糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因，主要发生反应的氨基酸残基有赖氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸以及苏氨酸等。由此造成了结构蛋白硬化，功能酶的损伤，如抗氧化酶和DNA修复酶等；还会造成能量供应的减少，代谢功能的降低，平衡机能的失调等老化过程，从而引起一系列的病变，如糖尿病、动脉粥样硬化、白内障等与人体衰老有密切关系的疾病。
人体衰老过程是人体内部环境各因素间、人体与外环境各因素间在生命活动的过程中不断相互作用、相互影响的综合性结果，衰老的原因是多方面的，衰老的机制也是复杂的。到目前为止，有关衰老的机理的理论还有很多，如中毒学说、伤害学说、生物钟学说、微量元素衰老学说等等，都有其一定的实验基础，但都只是从一个侧面来解释衰老这一复杂现象，都有其局跟性，至今还没有一个理论可以详尽的解释衰老的全过程。关于衰老机制的研究现在仍然是非常活跃的领域，并将受到越来越足够的重视，因为它对于延缓衰老，保持人体健康长寿有着重要的意义。